СТАТИИ

Novel connexin40 missense mutations in patients with familial atrial fibrillation

Предсърдното мъждене (ПМ) е най-честата аритмия в клиничната практика, като честотата и нараства с възрастта. По време на оставащия си живот пациентите над 40 г. имат 25% риск за развитие на ПМ. Въпреки че не винаги ПМ се свързва с симптома…тика, то е свързано с повишена смъртност. Сравнени с пациенти в синусов ритъм, тези с ПМ имат 6 пъти по-висок риск от развитие на инсулт и два пъти по-висок риск за смърт. Добре известни са структурните заболявания сърцето и системните заболявания, които предразполагат към ПМ – ИБС, ревматизъм, кардиомиопатии, конгинетални дефекти, перикардит, сърдечна недостатъчност, хипертония, хипертиреоидизъм, електролитен дисбаланс и др. ПМ се наблюдава и при пациенти без структурно или системно заболяване, което предполага генетична основа на заболяването. Наскоро бяха картирани няколко хромозомни локуса свързани с идиопатично ПМ, между които и connexin 40, кодиращ мембранен канален протеин алфа 5 на gap junction в сърцето.

Gap junctions са интрацелуларни канали отговарящи за обмяната на йони и малки молекули между съседни клетки в миокарда. Тези канали са свързани с електрическите връзки в миокарда и отговарят за координираната пропагация на акциония потенциа…л. Функционално всеки gap junction канал се състои от два хемиканала известни като connexons. Те представляват хексамери от мембрани протеини наречени connexins. До момента са известни повече от 20 connexin гена. В човешкото сърце, миоцитните gap junction се състоят от три различни изоформи на connexin – connexin 40, connexin 43 и connexin 45. Connexin 40 е експресиран селективно в предсърдсърдните миоцити, AV възела, снопчето на His и проводната система на камерата (фибрите на Purkinje). Физиологично той отговаря предимно за елетрическата синхронизация на предсърдието и бързото провеждане на импулсите през His-Purkinje. При knockout мишки (създадени с генетично инжинерство) с липса на connexin 40 са наблюдавани, както по-чести предсърдни артмии, така и проводни нарушения. (Circulation 1999;99:1508–15.) Прочуване при кози показва, че промяната в експресията на connexin 40 е свързано с повишена чувствителност към стимули отключващи ПМ. (Cardiovasc Res 2000;46:476–86.) При хора увреждането на connexin 40 може да доведе до абнормно електрическо свързване и натрупване на електрофизиологичен матрикс с потенциален аритмогенен ефект. (Cardiovasc Res 2004;62:368–77.) Два близки полиморфизма на промоторния ген на connexin 40 са свързани с повишена вулнерабилност и риск за идиопатично ПМ. (Circ Res 2004; 95:e29–33.) Тези данни подсказват, че connexin 40 може да е свързан с фамилно ПМ, а гените свързани с него да са кандидат гени за фамилно ПМ.

Това проучване провежда анализ на connexin 40 гена при 218 несвързани индекс случая на ПМ и успява на индентифицира 3 хетерозиготни missense мутации на несвързани пробанди и техните роднини. Тези мутации на гена на connexin 40 липсват при изследване на 400 контролни хромозоми. Това е първото описание на връзката между missense мутации на connexin 40 гена и фамилно ПМ.

Линк към абстракта